Þakka þér fyrir að heimsækja nature.com. Vafraútgáfan sem þú notar hefur takmarkaðan CSS-stuðning. Til að fá sem bestu upplifun mælum við með að þú notir nýjustu útgáfuna af vafranum (eða slökkvir á samhæfingarstillingu í Internet Explorer). Til að tryggja áframhaldandi stuðning mun þessi síða ekki innihalda stíla eða JavaScript.
Þessi rannsókn greinir frá mjög skilvirkri aðferð til myndunar bensoxasóla með því að nota katekól, aldehýð og ammóníumasetat sem hráefni með tengiviðbrögðum í etanóli með ZrCl4 sem hvata. Röð bensoxasóla (59 gerðir) var mynduð með þessari aðferð í allt að 97% afrakstri. Aðrir kostir þessarar aðferðar eru meðal annars stórfelld myndun og notkun súrefnis sem oxunarefnis. Væg viðbragðsskilyrði gera kleift að virkja þau síðar, sem auðveldar myndun ýmissa afleiða með líffræðilega mikilvægum byggingum eins og β-laktam og kínólín heteróhringjum.
Þróun nýrra aðferða við lífræna myndun sem geta yfirstigið takmarkanir við að afla verðmætra efnasambanda og aukið fjölbreytni þeirra (til að opna fyrir ný möguleg notkunarsvið) hefur vakið mikla athygli bæði í fræðasamfélaginu og atvinnulífinu1,2. Auk mikillar skilvirkni þessara aðferða verður umhverfisvænni aðferðanna sem verið er að þróa einnig verulegur kostur3,4.
Bensoxasól eru flokkur heteróhringjasambanda sem hafa vakið mikla athygli vegna ríkrar líffræðilegrar virkni sinnar. Greint hefur verið frá því að slík efnasambönd hafi örverueyðandi, taugaverndandi, krabbameinshemjandi, veirueyðandi, bakteríudrepandi, sveppadrepandi og bólgueyðandi virkni5,6,7,8,9,10,11. Þau eru einnig mikið notuð í ýmsum iðnaðarsviðum, þar á meðal lyfjaiðnaði, skynjunarfræði, landbúnaðarefnafræði, bindlum (fyrir hvata umbreytingarmálma) og efnisfræði12,13,14,15,16,17. Vegna einstakra efnafræðilegra eiginleika sinna og fjölhæfni hafa bensoxasól orðið mikilvægir byggingareiningar fyrir myndun margra flókinna lífrænna sameinda18,19,20. Athyglisvert er að sum bensoxasól eru mikilvægar náttúruafurðir og lyfjafræðilega mikilvægar sameindir, svo sem nakijinol21, boxasomycin A22, calcimycin23, tafamidis24, cabotamycin25 og neosalvianen (Mynd 1A)26.
(A) Dæmi um náttúruafurðir og lífvirk efnasambönd sem byggja á bensoxasóli. (B) Nokkrar náttúrulegar uppsprettur katekóla.
Katekól eru mikið notuð á mörgum sviðum eins og lyfjaiðnaði, snyrtivörum og efnisfræði27,28,29,30,31. Einnig hefur verið sýnt fram á að katekól hafa andoxunar- og bólgueyðandi eiginleika, sem gerir þau að mögulegum frambjóðendum sem meðferðarlyf32,33. Þessi eiginleiki hefur leitt til notkunar þeirra í þróun snyrtivara og húðvöru gegn öldrun34,35,36. Ennfremur hefur verið sýnt fram á að katekól eru áhrifarík undanfari lífrænnar myndunar (Mynd 1B)37,38. Sum þessara katekóla eru víða algeng í náttúrunni. Þess vegna getur notkun þeirra sem hráefnis eða upphafsefnis fyrir lífræna myndun verið innbyggð í græna efnafræðiregluna um „nýtingu endurnýjanlegra auðlinda“. Nokkrar mismunandi leiðir hafa verið þróaðar til að búa til virkjuð bensoxasól efnasambönd7,39. Oxunarvirkjun C(arýl)-OH tengisins í katekólum er ein áhugaverðasta og nýstárlegasta aðferðin við myndun bensoxasóla. Dæmi um þessa aðferð við myndun bensoxasóla eru viðbrögð katekóla við amín40,41,42,43,44, við aldehýð45,46,47, við alkóhóla (eða etera)48, sem og við ketóna, alkena og alkýna (mynd 2A)49. Í þessari rannsókn var fjölþátta viðbrögð (MCR) milli katekóls, aldehýðs og ammóníumasetats notuð við myndun bensoxasóla (mynd 2B). Viðbrögðin voru framkvæmd með því að nota hvata af ZrCl4 í etanólleysi. Athugið að ZrCl4 má líta á sem grænan Lewis sýruhvata, það er minna eitrað efnasamband [LD50 (ZrCl4, til inntöku fyrir rottur) = 1688 mg kg−1] og er ekki talið mjög eitrað50. Sirkonhvata hafa einnig verið notaðir með góðum árangri sem hvatar við myndun ýmissa lífrænna efnasambanda. Lágur kostnaður þeirra og mikill stöðugleiki gagnvart vatni og súrefni gerir þá að efnilegum hvata í lífrænni myndun51.
Til að finna hentug viðbragðsskilyrði völdum við 3,5-dí-tert-bútýlbensen-1,2-díól 1a, 4-metoxýbensaldehýð 2a og ammóníumsalt 3 sem fyrirmyndarviðbrögð og framkvæmdum viðbrögðin í viðurvist mismunandi Lewis-sýra (LA), mismunandi leysiefna og hitastigs til að mynda bensoxasól 4a (Tafla 1). Engin afurð sást í fjarveru hvata (Tafla 1, færsla 1). Í kjölfarið voru 5 mól% af mismunandi Lewis-sýrum eins og ZrOCl2·8H2O, Zr(NO3)4, Zr(SO4)2, ZrCl4, ZnCl2, TiO2 og MoO3 prófaðar sem hvatar í EtOH leysi og ZrCl4 reyndist vera best (Tafla 1, færslur 2–8). Til að bæta skilvirknina voru ýmis leysiefni prófuð, þar á meðal díoxan, asetónítríl, etýlasetat, díklóretan (DCE), tetrahýdrófúran (THF), dímetýlformamíð (DMF) og dímetýlsúlfoxíð (DMSO). Afrakstur allra prófaðra leysiefna var lægri en aetanóls (Tafla 1, færslur 9–15). Notkun annarra köfnunarefnisgjafa (eins og NH4Cl, NH4CN og (NH4)2SO4) í stað ammóníumasetats batnaði ekki afrakstur viðbragða (Tafla 1, færslur 16–18). Frekari rannsóknir sýndu að hitastig undir og yfir 60 °C jók ekki afrakstur viðbragða (Tafla 1, færslur 19 og 20). Þegar hvatamagnið var breytt í 2 og 10 mól% var afraksturinn 78% og 92%, talið í sömu röð (Tafla 1, færslur 21 og 22). Afraksturinn minnkaði þegar viðbrögðin voru framkvæmd undir köfnunarefnislofti, sem bendir til þess að súrefni í andrúmsloftinu gæti gegnt lykilhlutverki í viðbrögðunum (Tafla 1, færsla 23). Aukning á magni ammóníumasetats batnaði ekki viðbragðsniðurstöður og minnkaði jafnvel afraksturinn (Tafla 1, færslur 24 og 25). Að auki sást engin framför í afrakstur viðbragða með aukningu á magni katekóls (Tafla 1, færsla 26).
Eftir að bestu viðbragðsskilyrðin höfðu verið ákvörðuð var fjölhæfni og notagildi viðbragðsins rannsökuð (Mynd 3). Þar sem alkín og alken hafa mikilvæga virka hópa í lífrænni myndun og auðvelt er að mynda frekari afleiður úr þeim, voru nokkrar bensoxasól afleiður myndaðar með alkínum og alkínum (4b–4d, 4f–4g). Með því að nota 1-(próp-2-ín-1-ýl)-1H-indól-3-karbaldehýð sem aldehýð hvarfefni (4e) náði afköstin 90%. Að auki voru alkýl haló-skipt bensoxasól mynduð í mikilli afköstum, sem hægt er að nota til tengingar við aðrar sameindir og frekari afleiðu (4h–4i) 52. 4-((4-flúorbensýl)oxý)bensaldehýð og 4-(bensýloxý)bensaldehýð gáfu samsvarandi bensoxasól 4j og 4k í mikilli afköstum, talið í sömu röð. Með þessari aðferð tókst okkur að mynda bensoxasól afleiður (4l og 4m) sem innihéldu kínólón einingar53,54,55. Bensoxasól 4n sem innihélt tvo alkínhópa var myndað í 84% ávöxtun úr 2,4-skiptum bensaldehýðum. Tvíhringlaga efnasambandið 4o sem innihélt indól heteróhring var myndað með góðum árangri við bestu aðstæður. Efnasambandið 4p var myndað með því að nota aldehýð hvarfefni tengt bensónítríl hópi, sem er gagnlegt hvarfefni til að framleiða (4q-4r) ofursameindir56. Til að varpa ljósi á notagildi þessarar aðferðar var sýnt fram á framleiðslu bensoxasól sameinda sem innihalda β-laktam einingar (4q–4r) við bestu aðstæður með hvarfi aldehýð-virkjaðra β-laktama, katekóls og ammóníumasetats. Þessar tilraunir sýna að nýþróaða myndunaraðferðin getur verið notuð til að virkja flóknar sameindir á síðari stigum.
Til að sýna frekar fram á fjölhæfni og þol þessarar aðferðar gagnvart virkum hópum, rannsökuðum við ýmis arómatísk aldehýð, þar á meðal rafeindagjafandi hópa, rafeindadrægandi hópa, heteróhringlaga efnasambönd og fjölhringlaga arómatísk kolvetni (Mynd 4, 4s–4aag). Til dæmis var bensaldehýð breytt í æskilega afurð (4s) í 92% einangrunarafrakstri. Arómatísk aldehýð með rafeindagjafandi hópum (þar á meðal -Me, ísóprópýl, tert-bútýl, hýdroxýl og para-SMe) voru breytt með góðum árangri í samsvarandi afurðir í framúrskarandi afrakstri (4t–4x). Sterískt hindrað aldehýð hvarfefni gátu myndað bensoxasól vörur (4y–4aa, 4al) í góðri til framúrskarandi afrakstri. Notkun meta-skiptra bensaldehýða (4ab, 4ai, 4am) gerði kleift að framleiða bensoxasól vörur í mikilli afrakstri. Halógeneruð aldehýð eins og (-F, -CF3, -Cl og Br) gáfu samsvarandi bensoxasól (4af, 4ag og 4ai-4an) í fullnægjandi ávöxtun. Aldehýð með rafeindadrægum hópum (t.d. -CN og NO2) brugðust einnig vel við og gáfu æskilegar vörur (4ah og 4ao) í mikilli ávöxtun.
Hvarfsröð notuð til myndunar aldehýða a og b. a Hvarfskilyrði: 1 (1,0 mmól), 2 (1,0 mmól), 3 (1,0 mmól) og ZrCl4 (5 mól%) voru hvött í EtOH (3 ml) við 60 °C í 6 klst. b Afköstin samsvara einangruðu afurðinni.
Fjölhringlaga arómatísk aldehýð eins og 1-naftaldehýð, antrasen-9-karboxaldehýð og fenantren-9-karboxaldehýð gátu myndað æskilegar vörur 4ap-4ar með mikilli afköstum. Ýmis heteróhringlaga arómatísk aldehýð, þar á meðal pýrról, indól, pýridín, fúran og þíófen, þoldu viðbrögðin vel og gátu myndað samsvarandi vörur (4as-4az) með mikilli afköstum. Bensoxasól 4aag fékkst með 52% afköstum með því að nota samsvarandi alifatískt aldehýð.
Hvarfsvæði með því að nota hefðbundin aldehýð a, b. a Hvarfskilyrði: 1 (1,0 mmól), 2 (1,0 mmól), 3 (1,0 mmól) og ZrCl4 (5 mól%) voru hvött í EtOH (5 ml) við 60 °C í 4 klst. b Afköstin samsvara einangruðu afurðinni. c Hvarfið var framkvæmt við 80 °C í 6 klst.; d Hvarfið var framkvæmt við 100 °C í 24 klst.
Til að sýna frekar fram á fjölhæfni og notagildi þessarar aðferðar prófuðum við einnig ýmis staðgengin katekól. Einnota staðgengin katekól eins og 4-tert-bútýlbensen-1,2-díól og 3-metoxýbensen-1,2-díól brugðust vel við þessari aðferð og gáfu bensoxasólin 4aaa–4aac í 89%, 86% og 57% afrakstri, talið í sömu röð. Sum fjölnota bensoxasól voru einnig mynduð með góðum árangri með því að nota samsvarandi fjölnota katekól (4aad–4aaf). Engar afurðir fengust þegar rafeindaskorts staðgengin katekól eins og 4-nítróbensen-1,2-díól og 3,4,5,6-tetrabrómbensen-1,2-díól voru notuð (4aah–4aai).
Myndun bensoxasóls í grömmum var framkvæmd með góðum árangri við bestu aðstæður og efnasamband 4f var myndað í 85% einangrunarafrakstri (mynd 5).
Myndun bensoxasóls 4f á gramskala. Hvarfskilyrði: 1a (5,0 mmól), 2f (5,0 mmól), 3 (5,0 mmól) og ZrCl4 (5 mól%) voru látin hvarfast í EtOH (25 ml) við 60°C í 4 klst.
Byggt á gögnum úr ritrýndum heimildum hefur verið lagt til skynsamlegt hvarfferli fyrir myndun bensoxazóla úr katekóli, aldehýði og ammóníumasetati í viðurvist ZrCl4 hvata (Mynd 6). Katekól getur klóbundið sirkon með því að samræma tvo hýdroxýlhópa til að mynda fyrsta kjarna hvataferlisins (I)51. Í þessu tilviki er hægt að mynda semíkínónhlutann (II) með enól-ketó tautómerun í fléttu I58. Karbónýlhópurinn sem myndast í milliefni (II) hvarfast greinilega við ammóníumasetat til að mynda milliefnið ímín (III) 47. Annar möguleiki er að ímínið (III^), sem myndast við hvarf aldehýðsins við ammóníumasetat, hvarfast við karbónýlhópinn til að mynda milliefnið ímín-fenól (IV) 59,60. Í kjölfarið getur milliefnið (V) gengist undir innanfrumuhringrás40. Að lokum er milliefnið V oxað með súrefni í andrúmsloftinu, sem gefur af sér æskilega vöru 4 og losar sirkonfléttuna til að hefja næsta hringrás61,62.
Öll hvarfefni og leysiefni voru keypt úr viðskiptalegum aðilum. Öll þekkt efni voru greind með samanburði við litrófsgögn og bræðslumark prófunarsýna. 1H NMR (400 MHz) og 13C NMR (100 MHz) litróf voru skráð á Brucker Avance DRX tæki. Bræðslumark voru ákvörðuð á Büchi B-545 tæki í opnu háræðarröri. Öllum efnahvörfum var fylgst með með þunnlagsskiljun (TLC) með því að nota kísilgelplötur (Silica gel 60 F254, Merck Chemical Company). Frumefnagreining var framkvæmd á PerkinElmer 240-B örgreiningartæki.
Lausn af katekóli (1,0 mmól), aldehýði (1,0 mmól), ammóníumasetati (1,0 mmól) og ZrCl4 (5 mól%) í etanóli (3,0 ml) var hrærð ítrekað í opnu röri í olíubaði við 60°C undir lofti í tilskilinn tíma. Fylgst var með framvindu hvarfsins með þunnlagsskiljun (TLC). Eftir að hvarfinu var lokið var blandan sem myndaðist kæld niður í stofuhita og etanólið fjarlægt við lækkaðan þrýsting. Hvarfblandan var þynnt með EtOAc (3 x 5 ml). Síðan voru sameinuðu lífrænu lögin þurrkuð yfir vatnsfríu Na2SO4 og þykkt í lofttæmi. Að lokum var hráa blandan hreinsuð með súlukilgreiningu með því að nota jarðolíueter/EtOAc sem skolvökva til að fá hreint bensoxasól 4.
Í stuttu máli höfum við þróað nýja, milda og græna aðferð fyrir myndun bensoxasóla með raðbundinni myndun CN og CO tengja í viðurvist sirkon hvata. Við bestu hvarfskilyrðin voru 59 mismunandi bensoxasól mynduð. Hvarfskilyrðin eru samhæf ýmsum virkum hópum og nokkrir lífvirkir kjarnar voru myndaðir með góðum árangri, sem bendir til mikilla möguleika þeirra á síðari virkni. Þess vegna höfum við þróað skilvirka, einfalda og hagnýta aðferð fyrir stórfellda framleiðslu á ýmsum bensoxasól afleiðum úr náttúrulegum katekólum við græn skilyrði með því að nota ódýra hvata.
Öll gögn sem aflað var eða greind voru í þessari rannsókn eru innifalin í þessari birtu grein og viðbótarupplýsingaskrám hennar.
Nicolaou, Kansas City. Lífræn myndun: listin og vísindin að afrita líffræðilegar sameindir sem finnast í náttúrunni og búa til svipaðar sameindir í rannsóknarstofu. Proc. R Soc. A. 470, 2013069 (2014).
Ananikov VP o.fl. Þróun nýrra aðferða við nútímalega sértæka lífræna myndun: að fá virkjaðar sameindir með atómnákvæmni. Russ Chem. Ritstj. 83, 885 (2014).
Ganesh, KN, o.fl. Græn efnafræði: Grunnur að sjálfbærri framtíð. Lífrænt, ferli, rannsóknir og þróun 25, 1455–1459 (2021).
Yue, Q., o.fl. Þróun og tækifæri í lífrænni efnasmíði: staða alþjóðlegra rannsóknavísa og framfarir í nákvæmni, skilvirkni og grænni efnafræði. J. Org. Chem. 88, 4031–4035 (2023).
Lee, SJ og Trost, BM Green efnasmíði. PNAS. 105, 13197–13202 (2008).
Ertan-Bolelli, T., Yildiz, I. og Ozgen-Ozgakar, S. Myndun, sameindatenging og bakteríudrepandi mat á nýjum bensoxasól afleiðum. Honey. Chem. Res. 25, 553–567 (2016).
Sattar, R., Mukhtar, R., Atif, M., Hasnain, M. og Irfan, A. Tilbúnar umbreytingar og líffræðileg skimun á bensoxasól afleiðum: yfirlit. Journal of Heterocyclic Chemistry 57, 2079–2107 (2020).
Yildiz-Oren, I., Yalcin, I., Aki-Sener, E. og Ukarturk, N. Myndun og tengsl byggingar og virkni nýrra örverueyðandi virkra fjölskipta bensoxasól afleiða. European Journal of Medicinal Chemistry 39, 291–298 (2004).
Akbay, A., Oren, I., Temiz-Arpaci, O., Aki-Sener, E. og Yalcin, I. Myndun nokkurra 2,5,6-skiptra bensoxasól-, bensímídasól-, bensótíasól- og oxasóló(4,5-b)pýridínafleiða og hamlandi virkni þeirra gegn HIV-1 öfugum umritun. Arzneimittel-Forschung/Drug Res. 53, 266–271 (2003).
Osmanieh, D. o.fl. Myndun nýrra bensoxasólafleiða og rannsókn á krabbameinshemjandi virkni þeirra. European Journal of Medicinal Chemistry 210, 112979 (2021).
Rida, SM, o.fl. Nokkrar nýjar bensoxasól afleiður hafa verið framleiddar sem krabbameinslyf, HIV-1 sýkingarlyf og bakteríudrepandi efni. European Journal of Medicinal Chemistry 40, 949–959 (2005).
Demmer, KS og Bunch, L. Notkun bensoxazóla og oxazólópýridína í rannsóknum í lyfjaefnafræði. European Journal of Medicinal Chemistry 97, 778–785 (2015).
Paderni, D., o.fl. Nýr bensoxazólýl-byggður flúrljómandi stórhringlaga efnaskynjari til sjónrænnar greiningar á Zn2+ og Cd2+. Chemical Sensors 10, 188 (2022).
Zou Yan o.fl. Framfarir í rannsóknum á bensótíasóli og bensóxasólafleiðum í þróun skordýraeiturs. Int. J Mol. Sci. 24, 10807 (2023).
Wu, Y. o.fl. Tvær Cu(I) fléttur smíðaðar með mismunandi N-heteróhringlaga bensoxasól-lígöndum: myndun, uppbygging og flúrljómunareiginleikar. J. Mol. Struct. 1191, 95–100 (2019).
Walker, KL, Dornan, LM, Zare, RN, Weymouth, RM, og Muldoon, MJ. Verkunarháttur hvataoxunar stýrens með vetnisperoxíði í viðurvist katjónískra palladíum(II)-flétta. *Journal of the American Chemical Society* 139, 12495–12503 (2017).
Agag, T., Liu, J., Graf, R., Spiess, HW, og Ishida, H. Bensoxasól plastefni: Nýr flokkur hitaherðandi fjölliða unnir úr snjöllum bensoxazín plastefnum. Macromolecule, Rev. 45, 8991–8997 (2012).
Basak, S., Dutta, S. og Maiti, D. Myndun C2-virkjaðra 1,3-bensoxasóla með C-H virkjunaraðferð sem hvatuð er með umbreytingarmálmum. Chemistry – A European Journal 27, 10533–10557 (2021).
Singh, S., o.fl. Nýlegar framfarir í þróun lyfjafræðilega virkra efnasambanda sem innihalda bensoxasólgrindur. Asian Journal of Organic Chemistry 4, 1338–1361 (2015).
Wong, XK og Yeung, KY. Einkaleyfisyfirlit yfir núverandi þróunarstöðu bensoxasóllyfsins. KhimMedKhim. 16, 3237–3262 (2021).
Ovenden, SPB, o.fl. Seskviterpenóíð bensoxasól og seskviterpenóíð kínón úr sjávarsvampinum Dactylospongia elegans. J. Nat. Proc. 74, 65–68 (2011).
Kusumi, T., Ooi, T., Wülchli, MR, og Kakisawa, H. Byggingar nýju sýklalyfjanna boxasómýsín a, B og CJ. Am. Chem. Soc. 110, 2954–2958 (1988).
Cheney, ML, DeMarco, PW, Jones, ND, og ​​Occolowitz, JL. Uppbygging tvígilda katjóníska jónóforsins A23187. Journal of the American Chemical Society 96, 1932–1933 (1974).
Park, J., o.fl. Tafamidis: fyrsta sinnar tegundar transthyretin stöðugleikalyf til meðferðar á transthyretin amyloid hjartavöðvakvilla. Annals of Pharmacotherapy 54, 470–477 (2020).
Sivalingam, P., Hong, K., Pote, J. og Prabakar, K. Streptomyces við öfgar í umhverfinu: Hugsanleg uppspretta nýrra sýklalyfja og krabbameinslyfja? International Journal of Microbiology, 2019, 5283948 (2019).
Pal, S., Manjunath, B., Gorai, S. og Sasmal, S. Bensóxasól alkalóíðar: tilvist, efnafræði og líffræði. Chemistry and Biology of Alkaloids 79, 71–137 (2018).
Shafik, Z., o.fl. Líffræðileg undirvatnslíming og fjarlæging líms eftir þörfum. Applied Chemistry 124, 4408–4411 (2012).
Lee, H., Dellatore, SM, Miller, VM, og Messersmith, PB. Yfirborðsefnafræði innblásin af kræklingum fyrir fjölnota húðun. Science 318, 420–426 (2007).
Nasibipour, M., Safai, E., Wrzeszcz, G., og Wojtczak, A. Stilling á oxunar-afoxunarmöguleika og hvatavirkni nýs Cu(II) flókins með því að nota O-ímínóbensósemikínón sem rafeindageymsluefni. Nóv. Russ. Chemistry, 44, 4426–4439 (2020).
D'Aquila, PS, Collu, M., Jessa, GL og Serra, G. Hlutverk dópamíns í verkunarháttum þunglyndislyfja. European Journal of Pharmacology 405, 365–373 (2000).